女性癫痫，这些问题你有关注吗？

一名 25 岁的女性癫痫患者前往癫痫专科门诊就诊，五年前诊断为癫痫，现在服一种抗癫痫药物（anti-epileptic drugs，AEDs）癫痫未完全控制。结婚两年，她不打算近期怀孕，向医生咨询避孕、意外妊娠相关注意事项。如果是您，会有何建议呢？

女性癫痫患者如何避孕？

女性癫痫患者如何避孕是一个癫痫诊疗过程中容易被忽略的问题，国外数据表明女性癫痫患者中约有 50% 发生意外妊娠。这是令人担忧的，因为在美国女性癫痫患者的产科并发症发生率增加，包括癫痫发作的风险及其对母亲和胎儿的潜在危害。因此，非常有必要给予患者关于避孕方面的建议。

如果是服用酶诱导型 AEDs 的癫癎女性，口服避孕药失败的几率明显增加，而非酶诱导型的 AEDs 对口服避孕药无影响（见表 1）。

表 1  酶诱导和非酶诱导抗癫痫药物

注：*常用的抗癫痫药物为粗体，**剂量> 200 mg，***口服避孕药合用可降低疗效

激素避孕药通常被认为是非常有效的，但它与几种抗癫痫药物的存在双向药物相互作用。这些相互作用可能导致癫痫控制不佳或避孕的失败。进一步的担忧是因为激素的作用而导致骨密度的降低和加重癫痫发作，因此，对于有避孕要求的女性癫痫患者，医师应给予以下建议：

• 如果女性经期延迟，建议行妊娠测试。如果怀孕得到确认，及时评估抗癫痫药物潜在的致畸作用。

• 如果女性在最后 5 天有无保护措施的性交，讨论紧急避孕的选择。在一个服用酶诱导抗癫痫药物的病人推荐使用含铜宫内节育器。或者，提供 3 毫克剂量的左炔诺孕酮。不建议在应用酶诱导抗癫痫药物患者中使用醋酸乌利司他。

• 如果不打算近期怀孕，可以建议提供长效避孕。单独使用屏障方法有很高失败率（15%～20%），因此不鼓励女性癫痫患者使用，因为失败可能导致意外怀孕和致畸危险。考虑患者偏好，每种避孕药的相对功效，以及与抗癫痫药物的相互作用，选择适当的避孕措施。

• 酶诱导抗癫痫药物会增加肝细胞色素 P450 酶的活性，从而使雌激素和孕激素的代谢增加，降低其血药浓度。在使用这些 AEDs 的患者中，联合口服避孕药、仅含孕激素的药丸和孕激素植入物等方法可能会发生避孕失败。

• 通过增加雌激素剂量（50ug～70ug），通过三个周期（无停药周），并将无避孕药间隔减少至 4 天，来增加口服联合避孕药的效果，尽管证据是不统一的。劝告服用抗癫痫药物的女性使用结合口服避孕药或仅孕激素的避孕药，透皮贴剂，阴道环或植入物的同时也使用屏障方法，如避孕套或阴道隔膜。

• 酶诱导抗癫痫药物不会改变醋酸甲羟孕酮注射剂疗效，子宫内节育装置和宫内释放左炔诺孕酮装置也可以考虑在服用酶诱导抗癫痫药物的患者中使用。

• 非酶诱导抗癫痫药物不影响激素避孕效果。这些妇女可以选择任何避孕方法和紧急避孕方法。

• 拉莫三嗪是一种非酶诱导抗癫痫药物，对联合口服避孕药的功效影响极小。然而，联合口服避孕药可以使血液拉莫三嗪浓度减少 40%～60%，可能会引起癫痫的控制不佳。如果已经选择了联合口服避孕药，那么拉莫三嗪的剂量可能需要增加。为了降低抗癫痫药物毒性的风险，可以延长月经周期，减少口服避孕药和拉莫三嗪用量。

• 如果患者打算停止避孕，需告知患者及时复诊。

如有妊娠计划的患者，应给予哪些建议？

对癫痫有效控制且可能减停药物的女性癫痫患者，建议在停用 AEDs 6 个月后可考虑计划妊娠。如果癫痫患者不可能停用药物而计划怀孕，癫痫专科医师应尽量将 AEDs 调整至单药治疗的低剂量，再建议患者怀孕，并告知如下风险：

• 患者癫痫发作及 AEDs 均对胎儿有负面影响。

• 妊娠期使用 AEDs 可能对癫痫女性后代智力发育造成影响，尤其是苯巴比妥和丙戊酸。

• 目前尚无足够的证据来评估新型 AEDs（加巴喷丁、左乙拉西坦、噻加宾、托吡酯、氨己烯酸）的致畸性。但大剂量丙戊酸（超过 800 mg/天）以及联合丙戊酸的多药治疗的致畸风险明显增加。

  推荐癫痫女性孕前 3 个月每天服用叶酸 ≤ 5 mg，以减少叶酸代谢相关致胎儿畸形的风险。

  如果孕妇或者配偶有癫痫疾病，尤其是有特发性癫痫及癫痫及相关遗传病家族史者，应当进行遗传咨询。 

抗癫痫药物与性激素的相互影响

临床上广泛应用的 AEDs，如苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸、卡马西平、扑痫酮等均可能干扰下丘脑-垂体-卵巢轴，从而导致卵巢雌、孕激素分泌功能失调。患者可出现月经周期紊乱、闭经、不育、性功能障碍、多囊卵巢综合征 (PCOS) 等并发症。

此外，有报道称癫痫女患儿长期服用丙戊酸也可能引起卵巢功能失调和性激素分泌紊乱。

因此，在女性癫痫患者治疗中应注意避免使用影响月经周期、使 PCOS 发生率增加的药物，让患者获得长期满意的疗效。 

另外，最近研究表明性激素与大脑痫样放电的复杂相互作用。一般来说，神经元的兴奋性因雌激素的增加，因黄体酮而减少。雌激素主要被认为有致惊厥作用，而黄体酮有抗惊厥作用。

这也可以通过月经性癫痫的现象来解释，即主要在月经周期中发生的癫痫发作。月经周期的各个阶段黄体酮-衍生物，如别孕烷酮酮和加奈索酮，具有神经活性，正在研究其有无 AEDs 的潜能。

目前为止，尽管激素避孕药现在已经使用了约 50 年，但还是没有确凿的证据支持这样的理论，即总的来说乙炔基雌二醇和激素避孕药可能会加重癫痫发作。

总结

总之，告知患者各种的避孕方法及其优缺点，依从性差的可能后果，AED 与激素避孕药之间可能的药物相互作用，提供安全有效避孕方法，避免意外怀孕所造成的各种不良后果，有助于提供育龄期女性癫痫患者的生活质量。

本文作者：方琪 胡小伟 黄欢 徐敏 苏州大学附属第一医院 神经内科

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参考文献：

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2.Gooneratne IK et al. Contraception advice for women with epilepsy. BMJ 2017;357:j2010 doi: 10.1136/bmj.j2010.

3.Reimers A. Contraception for women with epilepsy: counseling, choices, and concerns. Open Access Journal of Contraception. 2016, 7: 69-76.

4. 成人癫痫患者长程管理共识专家协作组. 关于成人癫痫患者长程管理的专家共识. 中华神经科杂志. 2013,46(7): 496-499.

编辑 | 陈珂楠   

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题图来源| shutterstock    

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